50 år av fantastisk utveckling

Birgitta Strandvik

10 juli 2019

Den 31 augusti 2019 firar Riksförbundet Cystisk Fibros 50-årsjubileum! Firandet sker på Furuviksparken i Gävle och hålls i anslutning till CF-spelen 2019. Inför det stundande firandet frågade vi Birgitta Strandvik, som var med från början och kan se tillbaka på hela den långa utvecklingen av CF-vården i Sverige, om hon skulle vilja dela med sig av sina minnen och tankar om vad som hänt inom detta vård- och forskningsområde sedan 1969.

Jag träffade mina första patienter med CF i mitten av 60-talet (ja, jag är gammal!) och det var en stark och utmanande erfarenhet för en ung nyexaminerad barnläkare, som kom att forma mycket av mitt fortsatta patientarbete och mitt forskningsintresse.

Patienterna i yngre skolåldern orkade knappt gå och hostade och rosslade förfärligt. Alla var befriade från skolgymnastiken eftersom hostan då förvärrades. Det fanns också ett mycket begränsat antal antibiotika vilket försvårade behandlingen och medianåldern för överlevnad var bara drygt 7 år (Figur 1). Att de som blev äldre var de med mildare mutationer kan vi, så här i efterhand, lista ut.

Figur 1. Ålder på kända patienter under 60-talet i Sverige. Medianåldern (den ålder då 50 % av patienterna är döda) är utmärkt med pilar. Den röda linjen markerar 20 års ålder I dag dominerar de vuxna patienterna.

Början till förbättrad vård fick vi när Hans Kollberg, återkommen från den kände CF läkaren Warren Warwick i Minneapolis, medförde kunskap från USA för förbättrad behandling. I USA var medianöverlevnaden då drygt 20 år. Sjukdomen var tämligen okänd eftersom den skiljdes från celiaki så sent som 1938, och det tar tid innan ny kunskap når ut. Behandlingen innebar huvudsakligen bankningar i dränageläge (dvs tippbräda, vilket många av de nu vuxna patienterna minns väl, se Figur 2 t.v.) för att få det sega slemmet att lossna och därmed göra det lättare att hosta upp. Att sova i tält med vattenånga (eller svag koksaltlösning) rekommenderades för att inte slemmet under natten skulle stagnera för mycket och ända in på 80-talet låg många patienter fortfarande i nattligt dimtält. Sjukgymnaster försökte avlasta patienternas föräldrar i den tunga andningsgymnastiken med hembesök. De pankreasenzymer som fanns var inte särskilt effektiva och därför rekommenderades generellt en fettfattig kost för att minska avföringarnas storlek. 

Figur 2. Till vänster: bankning av patient inför, och som en del av, sjukgymnastiken på 60-70-talet. Till höger: modern behandling med studsmatta under intravenös behandling på grund av ökat slem (90-tal).

Jag passade, vid de nordamerikanska och världskongresserna (hette på den tiden ”CF Club” i USA), på att besöka de främsta CF-specialistklinikerna i USA och Australien och försökte fånga upp kunskaper på de olika ställena för att skräddarsy så bra behandling som möjligt för våra patienter i Sverige.  Vid alla dessa centra, utom i Toronto, styrdes vården av mag-tarmdoktorer till skillnad från idag då det huvudsakligen är lungläkare som styr CF-centra. I Sverige utvecklades centra i Lund, Stockholm och Uppsala (det senare försvann temporärt under 80-talet när Hans Kollberg flyttade) men i Göteborg fanns inget center förrän på 90-talet. Patienterna hade emellertid en sammanhållande läkare i barnlungläkaren Jan Bjure, även om de kliniskt sköttes av flera olika läkare. Betydelsen av centervård märktes tydligt när Göteborgs CF center bildades (Figur 3).

Figur 3. Förbättringen av centraliserad vård, som infördes i Göteborg på 1990-talet illustreras här för vikt, längd och kroppsproportioner, men gällde även lungfunktionen. Bilden är gjord av Dr. Anders Lindblad.

Redan tidigt började vi använda inhalation av Mucomyst (N-acetylcystein eller Mistabron), föreningar som löste det sega slemmet från slemhinnan (och som först nu börjat användas i USA), och som vi kombinerade med bronkvidgande medel. Tyvärr har dessa inhalationer ”ersatts” av mucomyst tabletter, som inte påverkar slemmet, men ökar antioxidationsförmågan genom att omvandlas i levern till glutation, vars koncentration kan vara nedsatt vid CF. Till stor del har också inhalation av koksalt ersatt Mucomyst. Om mycket slem finns (vilket betyder mycket celler med kärnor från vita blodkroppar och epitelceller) ges även Pulmozyme, som inte haft lika stort genomslag hos oss som övriga världen eftersom vi lyckats hålla luftvägarna renare än många andra. Under 80-talet kom dessutom Bisolvon (bromhexin), en substans som i kroppen omvandlas till ambroxyl, som är mycket effektivt för att bryta det sega slemmet i mindre delar och därigenom underlättas upphostningarna och cilietransporten.  Jag antar att det är den behandlingen som bidragit till att vi har mindre behov av Pulmozyme än övriga världen.

En viktig faktor för att minska slemproblemen har varit övergång till mer fysisk aktivitet i stället för, som tidigare, undvikande av densamma. En centralfigur inom detta var fysioterapeut Louise Lannefors, då  i Lund, som tidigt ivrade för detta och för ”huffande” i olika lägen där slemmet satt särskilt fast. Senare också för införande av autogen dränage, en speciell andningsteknik för att med mindre hosta få slemmet att röra sig uppåt. En viktig faktor för denna omsvängning var att patienterna kunde vara mer autonoma och inte lika (enbart) beroende av föräldrar och sjukgymnaster i den dagliga behandlingen. Vi kunde med sjukgymnast Monica Blomqvist i Stockholm i en cross-over studie visa att patienternas lungfunktion faktiskt blev bättre även objektivt med ökad fysisk aktivitet och minskning av den vanliga sjukgymnastiska behandlingen (1). Att vi lyckats hålla lungorna bättre än många andra tyder på att vår kombinationsbehandling varit bra (Figur 4). Fysisk aktivitet kan upprätthållas även vid intravenös behandling (Figur 2 t.h.)

Figur 4. Jämförelse mellan lungfunktionen (uttryckt som FEV1, procent av förväntat värde) för olika åldersgrupper av CF patienter i USA och Sverige. Notera särskilt den stora skillnaden hos de äldre patienterna. Bilden erhållen av Dr. Anders Lindblad, 2007. *Referenspopulation: Wang and Hankinson.

Under 70- och 80-talet utvecklades en mångfald antibiotika mot pseudomonas, vilket gjorde denna bakterie betydligt mindre farlig än tidigare då vi endast haft ett par mediciner (Carbenacillin, som gav mycket biverkningar, och så kallade aminoglykosider, dit Nebcina hör). Dessutom kom en ny typ av behandling mot stafylokocker, Heracillin, som revolutionerat behandlingen mot dessa aggressiva bakterier, eftersom det verkar som den inte medför att bakterierna utvecklar resistens. Där har vi i Sverige ett försprång eftersom den inte finns i alla länder som, bland annat därför, har större problem med resistenta stafylokock-stammar.

Under 80-talet började vi också med hembehandling med intravenös antibiotika, vilket inte skedde utan mycket kritik, vilket bland annat visar sig i att nästan inga länder tagit efter. Vi kunde aldrig genomföra den kontrollerade studie vi planerat, eftersom de som en gång fått hembehandling inte längre ville läggas in för behandling (2). När den infördes fanns inte hjälpmedel så att apoteken kunde ladda i behållare, så istället fick patienterna eller föräldrarna själva blanda antibiotikan i hemmet. Trots detta merarbete ville alla hellre vara hemma eller på jobbet när man fick sin behandling (Figur 5) istället för att ligga inne på sjukhus. Jag är övertygad om att detta bidragit till våra fina resultat, eftersom vi därigenom inte behövde skjuta på behandlingarna tills det passade för inläggning utan kunde behandla direkt när det behövdes - lungfunktionen fick därigenom inte den nedgång vid varje infektionstillfälle som är vanligt för alla som skjuter på behandlingen. Dessutom minskar infektionsrisken när man kan sköta sig i hemmet utan kontakt med andra sjuka individer. Genom denna teknik har vi också lyckats hålla nere inhalationsbehandling med antibiotika, som kan vara ett lockade alternativ, men som inte når ner till cellerna pga det sega slemmet och som ger en större risk för resistensutveckling hos bakterierna.

Figur 5. Hembehandling med intravenös antibiotika som patienten blandade själv. Här ser vi de mer primitiva förhållanden som rådde när vi startade och de fina pumpar som används idag och kan levereras färdiga från apotek.

På 70-talet började vi också korrigera bristen på linolsyra, som är av stor betydelse för de olika symptomen vid CF, vilket bland andra Lena Hjelte visade i sin avhandling. Linolsyran ingår i alla kroppens membran och brist har påvisats hos CF-patienter i de flesta organ, såsom hjärta, lungor, lever, skelettmuskler och fettväv (3-8). Tack och lov ger inte bristen allvarliga symtom från många av dessa organ men den kan ha större betydelse än vi kunnat mäta. När man har brist på linolsyra är tarmupptaget av föda -  speciellt fett -  stört, och vid allvarlig brist behöver den därför först korrigeras med Intralipid i infusion. Vid måttlig till lindrig brist kan man ge solrosolja eller liknande linolsyrarik olja som tillskott (i gröt, fil, mos eller liknande) och därigenom hålla bra vävnadskoncentrationer, vilket påverkar många symtom såsom lungfunktionen, lever och galla samt njurens funktion (7, 9-11). Detta är inte bevisat eftersom en tillräckligt stor kontrollerad undersökning ännu inte har genomförts, men behandlingen under många år kan inte uteslutas ha haft betydelse för våra goda resultat i internationell jämförelse (figur 5).  Vi har också behövt använda jämförelsevis mindre antibiotika men ändå haft mycket bra lungfunktion, vilket säkert bidragit till att vi haft relativt mindre besvär med mögelsvamp och ovanliga svårbehandlade bakterier (12).

Utvecklingen av pankreasenzymer har också varit gynnsam men de senaste årens koncentrerade preparat har inte varit bättre än de näst senaste, vilket ibland medfört att bästa kliniska resultat varit att blanda. Tyvärr är vi ju utlämnade åt vilka preparat läkemedelsindustrin tillhandahåller, så ibland får vi acceptera förändringar som vi kanske inte helt önskar. Betydelsen av extra fettlösliga vitaminer får inte underskattas men behöver inte ge några speciella behandlingsproblem. Eftersom vi vid många centra inte gett daglig behandling med vitamin K måste det alltid tillföras inför operationer, vilket dock inte medför några större problem.

Figur 6. Medianöverlevnad i Europa under 90-talet. Sverige och Danmark har slagits ihop pga att antalet patienter (kurvorna i botten på bild) var lågt i jämförelse med övriga europeiska länder. Vi hade alltså vid denna tid en medianöverlevnad högre än vad som allmänt redovisas idag (mer än 25 år senare), även om osäkerhet måste påpekas pga det låga patientantalet. Källa: Europeiska CF registret, 1995.

Unikt för Sverige under de sista decennierna av 1900-talet har alltså varit bättre klinisk status. Patienterna har sett friskare ut än i andra länder, med bättre lungfunktion och relativt mindre komplikationer (Figur 6), ökad fysisk aktivitet och för många patienter (Stockholm och Göteborg) regelbunden behandling med extra linolsyra (12,13). Vår överlevnad har varit bättre (Figur 7) med färre patienter som behövt nya lungor i barnaåldern och få patienter som behövt levertransplantation.

Figur 7. Procent patienter med CF-relaterad diabetes, benskörhet resp depression i USA och Sverige 2007.

Nu håller bilden på att förändras då nya mediciner som påverkar proteinets funktion (CFTR) börjat dominera marknaden. Korttidseffekterna har hittills varit imponerande för vissa specifika mutationer, och varit speciellt stor om patienterna haft tecken på infektion. Mycket återstår dock innan dessa mediciner kan påverka hela spektrat av kliniska varianter (14). Intressant nog finns några arbeten som indikerar att de nya kombinationsmedicinerna påverkar fettmetabolismen (15,16) och då kommer vi kanske att stå inför överväganden om dyr behandling med tabletter mot billig behandling med en kombination av Intralipid då och då och oljetillägg i vardagen, den senare garanterat utan biverkningar även på lång sikt. En mångfald andra typer av interaktiva mediciner finns också i forskningsfältet (se tidigare nummer av CF-bladet med rapport från Denver). Kanske kan den kunskap vi kan få ut av olika typer av behandling leda till en specifik behandling i framtiden och samtidigt utvecklas också möjligheterna till påverkan direkt på genen. Jag är glad att utvecklingen under dessa 50 år varit så god med så enkla medel, och hoppas förstås få vara med så länge att jag får se hur nuvarande behandlingar utvecklas på lång sikt.

Birgitta Strandvik är Professor Emerita i Barn- och Ungdomsmedicin vid Göteborgs universitet, överläkare vid Drottning Silvias Barn-och Ungdomssjukhus i Göteborg, Grundare och chef för CF-centra i Stockholm (1974-90) och Göteborg (1990-2005), samt numera åter verksam vid Karolinska Institutet.

Referenser

1.    Blomquist M, et al.Physical activity and self treatment in cystic fibrosis.Arch Dis Child. 1986; 61:362-7.

2.    Strandvik B, et al. Home intravenous antibiotic treatment of patients with cystic fibrosis.Acta Paediatr. 1992; 81:340-4.

3.    Kuo PT, et al. The fatty acid composition of the serum chylomicrons and adipose tissue of children with cystic fibrosis of the pancreas. J Pediatr 1962; 60: 394-403.

4.    Underwood Underwood BA, Denning CR, Navab M. Polyunsaturated fatty acids and tocopherol levels in patients with cystic fibrosis.   Ann NY Acad Sci 1972;203:237-47. 

5.    Rogiers V, et al.. Fatty acid pattern of platelet phospholipids in cystic fibrosis.Eur J Pediatr. 1984;142:305-6.

6.    Rogiers V, et al. Altered phospholipid composition and changed fatty acid pattern of the various phospholipid fractions of red cell membranes of cystic fibrosis children with pancreatic insufficiency.Clin Chim Acta. 1980 17;105:105-15.

7.     Mischler EH, et al. Correction of linoleic acid deficiency in cystic fibrosisPediatr Res. 1986; 20:36-41.

8.    Dimand RJ, et al. Adipose tissue abnormalities in cystic fibrosis: noninvasive determination of mono- and polyunsaturated fatty acids by carbon-13 topical magnetic resonance spectroscopy.Pediatr Res. 1988; 24:243-6.

9.    Strandvik B, Berg U, Kallner A, Kusoffsky E. Effect on renal function of essential fatty acid supplementation in cystic fibrosis.J Pediatr. 1989; 115:242-50.

10.  Strandvik B, Hultcrantz R. Liver function and morphology during long-term fatty acid supplementation in cystic fibrosis.Liver. 1994;14:32-6.

11.  Hjelte L, et al. Linoleic acid but not EPA and DHA correlates to prognostic markers in Scandinavian CF patients. J Cyst Fibr 2008; 7(Suppl 2): S93.

12.  Strandvik B. Care of patients with cystic fibrosis. Ann Nestlé (Engl) 2006; 64:131-40.

13.  Strandvik B. Antibiotic therapy of pulmonary infections in cystic fibrosis. Dosage schedules and duration of treatment.Chest. 1988;94(2 Suppl):146S-149S.

14.  Cabrini G. Innovative therapies for cystic fibrosis: the road from treatment to cure. Mol Diagn Ther 2018;26 nov. doi.org/10.1007/s40291-018-0372-6.

15.  O'Connor MG, Seegmiller A. The effects of ivacaftor on CF fatty acid metabolism: An analysis from the GOAL study. J Cyst Fibros. 2017; 16: 132-138.

16.  Stallings V et al. Energy balance and mechanisms of weight gain with Ivacaftor treatment of cystic fibrosis gating mutations. J Pediatr 2018;201 :229-37.