Sveriges CF-läkare säger ifrån om Kaftrio-beslutet
7 maj 2021
Andreas Jarblad
Det har nu gått sex veckor sedan Tandvårds- och läkemedelsförmånsverkets (TLV) beslut att inte inkludera trippelbehandlingen Kaftrio i läkemedelsförmånen. Många har reagerat med bestörtning på beslutet, inte minst de läkare som själva behandlar och är medicinskt ansvariga för patienter med cystisk fibros i Sverige.
RfCF har fått ta del av ett brev som med anledning av TLVs förmånsbeslut ställts till TLV, NT-rådet och Vertex. Brevet är skrivet av Marita Gilljam, docent och läkare vid Göteborgs CF-center och Lena Hjelte, professor och läkare vid Stockholms CF-center, i samarbete med CF-centraledarna vid samtliga CF-center i Sverige samt ordföranden för Arbetsgruppen för Cystisk Fibros vid Svenska läkaresällskapet.
Brevet utgör en svidande kritik mot parternas misslyckande att komma överens för patienternas bästa, men innehåller också en bred och detaljerad kritik mot viktiga punkter i TLVs bedömning. Därutöver framförs också att NT-rådets rekommendation för när Kaftrio ska kunna licensförskrivas måste bli bredare än den är idag. Kritiken grundar sig både i aktuella forskningsrön och klinisk erfarenhet; flera av författarna har, inte minst med anledning av det svenska compassionate use-programmet, egen erfarenhet av att behandla svårt sjuka patienter med Kaftrio.
Brevet återges i sin helhet nedan.
2021-04-08
TLV, NT rådet och Vertex tillhanda
Vi vill förmedla Sveriges CF-läkares synpunkter angående beslutet att ej rekommendera Kaftrio och Kalydeco att ingå i läkemedelsförmånen.
Det är med stor besvikelse, frustration och oro för våra patienter med cystisk fibros (CF) som vi mottagit Tandvårds- och läkemedelsförmånsverkets (TLV) beslut att avslå ansökan om att Kaftrio i kombination med Kalydeco ska ingå i läkemedelsförmånerna. TLV avslår även ansökan för Kalydeco som monoterapi för vissa mutationer.
Man har trots sex månaders förhandlingstid misslyckats att nå en överenskommelse vilket är ett mycket dåligt betyg på viljan och förmågan att förhandla, kompromissa och komma överens för patienternas bästa!
Hälsoekonomiska analyser med beräkningar av QALY har gjorts men metoden är inte i detalj beskriven i beslutet. Vi har förstått att livskvalitetsvikterna i modellen främst är beroende av patienternas lungkapacitet, mätt som procent förväntad FEV1, och förekomsten av lungexacerbationer. Företaget och TLV kommer till olika slutsatser vad gäller kostnader per vunnet QALY. Beräkningar har gjorts för patienter som är homozygota för mutationen F508del (F/F), eller har F508del mutationen i kombination med en annan mutation med minimal funktion (F/MF). För F/MF-populationen och behandling med Kaftrio i kombination med Kalydeco i jämförelse med bästa understödjande behandling kommer företaget fram till 6,72 vunnet QALYs och sammantagen kostnad per vunnet QALY till 2,1 miljoner kronor per patient. Enligt TLVs beräkningar vinner patienten mellan 2,12 och 3,81 QALYs för en kostnad av 7,7-11,7 miljoner kronor per patient. Även för F/F populationen, och för Kalydeco i monoterapi för vissa mutationer, kommer företaget och TLV till helt olika kostnad per vunnen QALY.
TLVs beslutsfattande ska utgå från a) människovärdesprincipen, b) behovs- och solidaritetsprincipen och c) rimlig relation mellan kostnader och effekt mätt i förbättrad hälsa och förhöjd livskvalitet. Cystisk fibros är en mycket svår, progressiv sjukdom med en stor behandlingsbörda för patienten. Det finns ett enormt stort behov av att snarast kunna ge patienterna en sjukdomskorrigerande behandling för att förhindra progresstakten, minska skadorna på framförallt lungorna och minska sjukdomssymtom, behandlingsbörda och lidande. För individer med F/MF-mutationer finns inget annat preparat att tillgå, vilket det gör för patienter med F/F-mutationen, och det blir ett exempel på ojämlik vård. Individer med svår sjukdom och annan gatingmutation än G551D lämnas också utanför, också med ojämlik vård som resultat. För personer med mutationer där Kalydeco är indicerad i monoterapi är sjukdomen vanligen lindrigare än för F/F- och F/MF-gruppen, men stor variation finns och en del har svår lungsjukdom med behov av behandling med Kalydeco.
Kaftrio i kombination med Kalydeco är ett mycket bra läkemedel och betydligt bättre än Orkambi, vilket framgår tydligt av studieresultaten. Burgel och kollegor redovisade nyligen resultat från Compassionate Use Programmet (CUP) för Kaftrio/Kalydeco för 245 svårt sjuka patienter i Frankrike (Burgel 2021). Man fann en ökning av FEV1 på ca 15% och viktuppgång på 4,2 kg efter tre månaders behandling. Man kunde ta ner patienter från transplantationsväntelista och antalet transplantationer hos personer med CF minskade tydligt. Antalet patienter med behov av syrgas, non-invasiv ventilation och sondvälling minskade med 50%, 30% respektive 50%. De goda resultaten stämmer väl med vår erfarenhet i Sverige av patienter som erhållit Kaftrio via företagets CUP-program eller via NT- rådets behandlingsgrupp.
Transplantation är en gåva, men det är brist på organ och det är rent cyniskt och oetiskt att patienter nu ska behöva gå ner sig till väldigt låga funktionsnivåer innan de kan beviljas Kaftrio/Kalydeco inom ramen för CUP-programmet (på bekostnad av företaget) eller via NT- rådets behandlingsgrupp (på bekostnad av regionerna). Vid så svår sjukdom har patienterna kronisk infektion, behov av täta intravenösa antibiotikakurer, trötthet av sin sjukdom och av den jobbiga, tidskrävande behandlingen. Man har sjukdomskänsla (som att gå med influensa i kroppen hela tiden), tröttande hosta både dag och natt, svårigheter att hålla vikten och komplikationer av all antibiotikabehandling. Det blir med tiden allt svårare att behandla med antibiotika p.g.a. biverkningar, resistensutveckling och minskad effekt. Hur värderas detta i en hälsoekonomisk analys?
Vi har sett hur individer som försämrats trots behandling med Orkambi och som accepterats för lungtransplantation nu efter byte till Kaftrio/Kalydeco gått upp i vikt, fått bättre energi, tidigare förhöjda infektionsvärden har normaliserats, lungfunktion har ökat, nattsömnen är bättre och man vaknar inte av hostan, slemmet har minskat och andningsgymnastiken tar bara två istället för fyra timmar om dagen. Inte minst ger förbättringen hopp om en framtid.
Antal dagar med sjukhusvård är ett dåligt mått på sjukdomsbörda för CF i Sverige eftersom patienterna själva (utan hjälp av hemsjukvård) sköter omfattande och avancerad vård i hemmet, även vid svår sjukdom. Detta har varit ett aktivt val av patienterna och sjukvården för att slippa långa perioder på sjukhus. De senaste åren och inte minst under Covid-19 pandemin har patienterna ibland, p.g.a. brist på vårdplatser, varit tvungna att sköta behandlingen själva hemma även i de fall då de själva önskat och av medicinska skäl borde ha vårdats på sjukhus.
Lungtransplantation är en etablerad behandlingsmetod och används i livräddande syfte. Det är svårt att avpassa utredning till en lämplig väntetid på listan och det finns inga garantier för att få organ eller att operationen lyckas. Sverige har bra resultat för lungtransplantation för CF med en medianöverlevnad på knappt 15 år (Gilljam 2017) men med en medianålder vid transplantationstillfället på ca 30 år så är varje år man kan skjuta upp beslutet om transplantation av mycket stort värde vid CF. Istället för att vara sjuk under tonåren och det unga vuxna livet med allt vad det innebär i sjukdomsbörda så kan man med nya korrigerande CF läkemedel ha en chans att etablera sig i vuxenlivet med studier, arbete och familj innan hälsan kanske så småningom försämras. Hur värderas detta i en hälsoekonomisk analys? Mycket forskning är på gång och nya ännu bättre läkemedel kan på sikt komma att ta över, om det skulle visa sig att Kaftrio/Kalydeco inte behåller effekten under längre tid, vilket vi inte fått någon indikation om hittills (och inte heller för Orkambi har vi sett publicerat eller haft egen erfarenhet av försämrad effekt över tid). Lungtransplantation kommer dock att behövas som en sista utväg för enskilda patienter även i framtiden, även om vi är övertygade om att behovet kommer att minska avsevärt med tillgänglig behandling med effektiva CFTR-modulerande läkemedel, såsom Kaftrio/Kalydeco.
Vi vill inte se våra patienter lida av sina sjukdomssymtom och sjukdomsbörda och försämras i väntan på tillgång till nya effektiva läkemedel som redan finns och som är bevisat effektiva. Patienterna har alltsedan de fått sin diagnos fått lära sig hur viktigt det är att bibehålla sina lungor i så gott skick som möjligt för att få maximal nytta av eventuell kommande behandling.
Man har ifrågasatt i beräkningarna att patienterna skulle fortsätta ta läkemedlet konsekvent. Våra begränsade erfarenheter från CUP programmet och NT-rådets behandlingsgrupp är att en enda missad dos gör skillnad i symtomen och att full-dos krävts för bästa effekt. Det kommer dock att, som för alla läkemedel, finnas individer som har tveksam effekt eller har biverkningar som gör att behandlingen avslutas.
För Orkambi har vi i Sverige nu uppföljningsdata för 2,5 års behandling, vilka visar att dessa är lika bra som studiedata. Rapporter sammanställs kvartalsvis och finns tillgängliga. Vi CF-läkare ifrågasätter hur QALY beräkningen kan tillämpas på en ärftlig sjukdom som cystisk fibros med symtom från tidig barndom och hur symtomförbättring enligt ovan, som vi sett i CUP-programmet, kan skattas på ett rättvisande sätt med de QALY beräkningar som gjorts. Enligt TLVs hemsida så används EQ-5D för QALY beräkningen. I CF vården används inte detta instrument eftersom det är för trubbigt och inte lämpligt för CF. Det för CF validerade instrumentet CFQ-R har använts i studierna och oavsett om man gjort omräkning från CFQ-R till EQ-5D eller om man använt sig av andra mått i studierna som surrogat så ställer vi oss väldigt tveksamma till hur man kan lita på sådana beräkningar. Det kan omöjligt spegla alla aspekter av hälsa och livskvalitet vid CF. Generellt sett är kraftigt nedsatt lungfunktion förenat med stor behandlingsbörda vid CF men för de med helt normal eller måttligt nedsatt lungfunktion finns en stor variation från låg behandlingsbörda till mycket omfattande sjukdomssymtom och behandlingsbörda. FEV1, i procent av förväntat värde, kan inte ensamt användas för att gruppera patienterna för QALY beräkningar.
Aktuellt citat från en patient i CUP-programmet:
”Jag har lite bättre lungfunktion sen jag började med Kaftrio men framförallt så mår jag så mycket bättre och har mer energi. Jag får tid och ork att göra mer i vardagen. Från att tidigare behövt inhalera 2-3 gånger dagligen med flera ampuller av slemlösande och luftrörsvidgande mediciner varje gång och samtidigt gjort andningsgymnastik så inhalerar jag nu bara två gånger om dagen med en ampull av svagare lösning. Det tar nu bara 10 - 20 minuter/pass mot tidigare 45 minuter/pass och tar mycket mindre kraft att genomföra. Tidigare hade jag antibiotika nästan varje månad, nu har jag bara behövt enstaka kur sen jag började med Kaftrio. Jag kan se en framtid, det känns hoppfullt. Man blir ledsen när ens liv räknas i pengar på det sätt som nu uttrycks med QALY beräkningarna, det måste väl räknas in hur mycket lättare det är att leva med sjukdomen med bra behandling.”
En aktuell studie av CF registret i Kanada visade med statistiska beräkningar med mikrosimuleringsmodell att fördröjd förskrivning av Kaftrio/Kalydeco medför ökade dödstal, försämrad hälsa och ökat antal exacerbationer av lunginfektionen (Stanojevic 2021).
TLVs och företagets beräkningar gäller Kaftrio + Kalydeco för F/F- och F/MF-mutationer, vilket är de av EMA rekommenderade patientgrupperna. Nyligen (25 mars) rekommenderade the Committee for Medical Products for Human Use (CHMP) utvidgad indikation för Kaftrio att nu gälla för alla patienter med minst en F508del-mutation.
Rekommenderad indikation är nu densamma för Europa och Nordamerika, en klok rekommendation som ökar möjligheten till jämlik vård. För CF och ovanliga mutationer som ej har indikation för behandling med befintliga CFTR- modulerare, är förhoppningen att det EU-finansierade projektet HIT-CF (https://www.hitcf.org) kommer att leda till utveckling av nya skräddarsydda läkemedel, med målet att ge alla med CF tillgång till sjukdomsmodifierande behandling.
Vi vill ha bästa möjliga läkemedel till lägsta möjliga pris men är också medvetna om den kostnad det innebär att ta fram nya läkemedel för ovanliga sjukdomar. Vi vill att man snarast sätter sig vid förhandlingsbordet igen och når en överenskommelse som innebär att vi kan förskriva Kaftrio och Kalydeco. Vi vill också att NT rådets behandlingsgrupp får generösare direktiv så att fler patienter kan erhålla Kaftrio i väntan på att förhandlingarna slutförts. Vi önskar också att man i de nya förhandlingarna beaktar CHMPs utvidgade rekommendation för Kaftrio i kombination med Kalydeco.
Sammanställt i samarbete med ansvariga läkare vid CF centra i Sverige och Arbetsgruppen för cystisk fibros:
För Göteborg CF-center: Marita Gilljam
För Lund CF-center: Ulrika Lindberg
För Stockholm CF-center: Isabelle de Monestrol
För Uppsala CF-center: Christina Krantz
För Arbetsgruppen för Cystisk Fibros (ACF): ordförande Petrea Ericson
Marita Gilljam
Docent, VÖL Göteborg CF-center, vuxenmottagningen
Lena Hjelte
Professor emerita pediatrik, Karolinska Institutet
Verksam vid Stockholm CF-center
Referenser:
Burgel et.al. Rapid Improvement After Starting Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis and Advanced Pulmonary Disease. AJRCCM Articles in Press. Published February 18, 2021 as 10.1164/rccm.202011-4153OC
Gilljam et.al. Survival after lung transplantation for cystic fibrosis in Sweden. Eur J Cardiothorac Surg 2017;51:571-6
Stanojevic et.al. Projecting the impact of deleyed access to elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor for people with cystic fibrosis. J.Cyst.Fibros 2021 Mar;20(2):243-249